靶向α核素工程化与反冲剂量学

# α 核素告别稀缺之后：三条生产线，和那道躲不掉的 100 keV

先看两个数字，都来自 2018 年欧盟委员会联合研究中心一篇讲纳米颗粒封装的文章[1]。

²²⁵Ac 发射一颗 α 粒子时，留在原地的子核 ²²¹Fr 拿到 105.5 keV 的反冲能量，在水里能冲出去 86 纳米。再往后，²²¹Fr 衰变给 ²¹⁷At 的反冲是 116.9 keV、92 纳米；²¹⁷At 给 ²¹³Bi 的是 132.7 keV、101 纳米。

同一个分子里，把镧系金属离子抓在螯合剂笼子里的配位键，键能大约 5 电子伏。

105.5 keV 除以 5 eV，是两万一千倍。

这就是靶向 α 治疗和别的核药最不一样的地方。β 核素（¹⁷⁷Lu 那一类）衰变时子核几乎不动，你设计的药打进去，它就是那个药。α 核素不是——它每衰变一次，就把自己从运输车上炸出去一次。 ¹⁰⁰ 纳米级的位移，看着很小，比一个细胞还小三个量级，可是要让一个药物分子老老实实待在肿瘤细胞表面，这个位移是毁灭性的。

2026 年这个领域最热的三个核素，²²⁵Ac、²¹²Pb、¹⁶¹Tb，被行业合称"三线并进"。但把它们的物理摊开看，这三条线在反冲这件事上的处境完全不同：一个是四次反冲的连环爆，一个是靠一次反冲当发动机，还有一个压根不发生反冲。三条线的分工，比"三个候选核素"这个说法要有意思得多。

0. 先说清楚这篇跟前两篇的分工

知识库里同一个主题已经有两篇，别混：

《靶向 α 核素治疗：从毫克居里到百万微居里的飞跃》（2026-07-26）：讲的是临床格局和供应格局——哪个核素的临床数据最强、中国散裂中子源怎么破了进口垄断、刘志博和余飞两条中国原创路线。
《医用同位素供应链：六座老反应堆与一克的救命核素》（2026-08-16）：讲的是地缘和反应堆——谁家的堆在停、谁家要退役、医用同位素怎么变成大国博弈的筹码。

这两篇回答的是"这东西有什么用"和"谁供得上"。这一篇往下走一层，只问两个问题：

第一，从靶材到注射液，中间那几道工序到底卡在哪儿。不是"能不能造出来"，是造的纯度、比活度、批次一致性、废料处理，卡在哪一步。三条线在这道流水线上的难度排序完全不同。

第二，α 反冲这个物理事实，是怎么变成一道剂量学问题的。以及——这一条最反常识——它有时候是敌人，有时候是发动机。

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一、一支 α 核药进到病人体内，中间要过四道关口

把核素变成药，中间不是一步，是四步，每一步都有独立的失败模式。

第一道：靶

靶材不是随便一块金属。²²⁶Ra 靶要防氡气逸出，因为 ²²⁶Ra 衰变链上会持续产生气态 ²²²Rn；²³²Th 靶要扛得住高能质子束的功率沉积，因为打进去的束流功率最后都变成热；¹⁶⁰Gd 靶的麻烦在另一头——它得是高丰度富集的，天然钆里 ¹⁶⁰Gd 只占 21.66%，而富集靶材本身就是稀缺商品。

第二道：照

照分三类。反应堆中子照射（¹⁶⁰Gd(n,γ)）；加速器带电粒子照射（²²⁶Ra(p,2n)、²³²Th(p,x)）；还有光核反应，用电子加速器打转换靶产生高能 γ，再让 γ 去剥离靶核的中子（²²⁶Ra(γ,n)）。

第三道：分

分离纯化是最"手艺活"的一步，也是最容易出现"论文能做、车间做不了"的一步。它的目标不是拿到同位素，是拿到核纯度、放化纯度、金属杂质三个指标同时达标的同位素。

第四道：配

标记上分子、做质控、在 GMP 条件下灌装。这一步决定的是批次一致性，而批次一致性决定能不能上注册性临床试验。

下面三节，我把三条线分别放到这四道关口上看。

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二、²²⁵Ac：产能上来了，纯度变成新战场

六条技术路线，一张表

放射药物行业分析师 Richard Zimmermann 在《核医学杂志》上有一篇很短的评论，标题是个问句：《锕真的来了吗？》[2]。文章正文不长，但配了一张被反复引用的表，把 ²²⁵Ac 的生产路线拆成 A 到 F 六类，逐条列出 2023 年产能和 2032 年的估测产能。

翻译一下这张表的逻辑（单位统一成 GBq／年，括号内是居里）：

路线	核反应	主要站点	2023	2032 估测	关键限制
A	²³³U→²²⁹Th→²²⁵Ac（发生器）	ORNL（美）、IPPE（俄）、JRC-ITU（德）、TRIUMF（加）、TerraPower（美）、PanTera（比）	合计约 74	上限约 3000	品质最高（无载体），但受 ²²⁹Th 库存锁死
B	²³²Th(p,x)²²⁵Ac + ²²⁷Ac	BNL/ORNL/LANL 三实验室、CNL/TRIUMF、BWXT/ITM、INR（俄）、SpectronRx、CIAE	约 17	上限 >9000	²²⁷Ac 污染：出束时 0.2%，到校准日约 1.5%
C	²²⁵Ra→²²⁵Ac（副产）	CNL/TRIUMF	0.3	上限约 370	约有 10% 的量来自别的主产品，废料量大、贵
D	²²⁶Ra(p,2n)²²⁵Ac（回旋）	SpectronRx、Ionetix、Eckert&Ziegler、Alfarim、N-MediPhysics、KIRAMS 等	2023 年出首批	总计 >4500	无载体，靶是 ²²⁶Ra，操作防护重
D′	²²⁶Ra(d,3n)²²⁵Ac（直线）	Nusano	—	上限 ≤160000	评估中
E	²²⁶Ra(γ,n)²²⁵Ra→²²⁵Ac（光核）	NorthStar、PanTera、TerraPower、Niowave、Hitachi	2023 年起	合计 >37000	无载体，设备可分散部署
F	²²⁶Ra(n,2n)²²⁵Ra→²²⁵Ac（氘打铍产中子）	Nusano	—	上限 ≤44000	评估中

这张表最有价值的地方，是它把"产能"和"品质"分开了。技术 A 的产能天花板最低（上限 3000 GBq／年），但它出的是无载体、无长寿命杂质的 ²²⁵Ac，是唯一能直接进常规注册用量的料。技术 B 的天花板高一倍多，问题是产出里混着 ²²⁷Ac——半衰期 21.8 年，规格限值 2%。Zimmermann 在正文里点了一个常被忽略的后果：病人排出的放射性废液要进医院废液罐，²²⁷Ac 一进去，就不是辐射防护问题，是退役财务担保问题。 这个角度很实际，也很少有人写。

"没货"是有代价的，代价可以量化

²²⁵Ac 短缺这件事，2024 年留下了一个非常具体的伤口：百时美施贵宝（BMS）旗下的 RayzeBio 在 2024 年因为 ²²⁵Ac 供应不足，暂停了一项 III 期试验。这不是产能新闻，这是临床开发被打断[36]。

短缺的根源不是技术，是原料。医用 ²²⁵Ac 的传统来源是从冷战时期遗留的 ²³³U 里提取 ²²⁹Th，再让 ²²⁹Th 慢慢"挤"出 ²²⁵Ac。全球可用的 ²²⁹Th 库存长期在克量级。Zimmermann 的判断是：这条发生器路线只占未来需求的一小部分，如果别的路线跑通，它就不再有价格竞争力；但在那之前，它仍然是最干净的 ²²⁵Ac 的唯一大来源。

2025 年之后这条线松了一截。美国能源部在橡树岭的承包商 Isotek 从 ²³³U 库存里持续提取 ²²⁹Th，公开口径是把全球供应量提高了 2000% 以上。2026 年 5 月 6 日，TerraPower Isotopes 在费城破土动工建 Bellwether 实验室——25 万平方英尺的 cGMP 设施，投资逾 4.5 亿美元，官方说法是把它和华盛顿州 Everett 的产能合起来，能让全球 ²²⁵Ac 产能提高二十倍[35]。

TerraPower 那边给出的单个数字最直观：从 ²²⁹Th 里"挤"²²⁵Ac，每克 ²²⁹Th 每年约能出 2000 毫居里；按他们手上的量算，供应链跑满后每年约 90000 毫居里。

中国的做法：不打 ²²⁹Th 的主意，打钍靶

中国走的是另一条路，绕开了 ²²⁹Th 库存这个瓶颈。

2025 年 7 月，中国科学院高能物理研究所散裂中子源科学中心（广东东莞松山湖）在国际上首次实现高纯度 ²²⁵Ac、²²³Ra 和 ²¹²Pb／²¹²Bi 三种医用 α 核素单批次毫居里级同时提取，放射性核纯度 99% 以上，经医药企业标记验证，质量与进口产品一致。方法是利用中国散裂中子源高能强流直线加速器的额外束流（也就是主用途之外剩余的束流）辐照叠层钍靶，再用自主开发的联合分离纯化工艺分离出目标核素[30]。

2026 年 3 月 28 日，散裂中子源科学中心与中国同辐原子高科签署医用同位素合作协议。这时官方的口径是：经过工艺优化，²¹²Pb／²¹²Bi 已率先具备居里级年产能力；正在推进 300 MeV、100 kW 专用 α 核素生产线，建成后实现百居里级年产，可满足近百万剂次核药的原料需求[30]。

项目层面有三个名字要记住：散裂中子源科学中心主任、α 核素产业化项目负责人王生；α 素研发团队负责人徐殿斗；负责产业化项目的戴雄新。王生的一个说法值得记下来——散裂中子源生产 α 核素不依赖中子辐照，也就不涉及高浓铀的扩散风险，而且原料获取更宽、成本更低。这是"装置级别"的路线选择，不是工艺微调。

与此同时，兰州还有一条线。中国科学院近代物理研究所负责建设的"基于加速器的医用同位素药物研发平台"（IP-SAFE 项目），2024 年 7 月 5 日启动，2026 年 2 月 2 日在兰州新区完成加速器装置主体安装。官方定位是国际上第一台基于超导直线加速器的 α 医用同位素量产示范装置，目标是 ²²⁵Ac 和 ²²³Ra 的规模化生产，属国家"十四五"科教基础设施[31]。

一个用已有大装置的余量，一个专建超导直线加速器。两条路都在 2026 年跨过某个门槛。

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三、²¹²Pb：把发生器搬进病人体内

一个元素匹配的诊疗对，核医学里罕见的例外

铅这个元素在核医学里有个别人没有的优势：它有两个同位素能配对。²¹²Pb 发射 α（准确说是它的子体发），²⁰³Pb 发射 γ 能上 SPECT，半衰期约 52 小时，够长，能跨城运输。同一元素、同一化学、同一标记化学的诊疗对，在核医学里几乎不存在——能想起来的先例只有放射性碘和放射性铜。

²²⁵Ac 没有这样的运气。它的 SPECT 成像只能借子体 ²¹³Bi 的 440 keV γ 线，而 ²¹³Bi 的体内行为跟 ²²⁵Ac 不完全一样。这就是为什么 ²²⁵Ac 的个体化剂量学比 β 核素难得多，也是为什么 ²¹²Pb 一直被行业内部视为更有工程前途的那一个。

三条发生器工艺，差别在"你搬什么"

²¹²Pb 的来源是 ²²⁸Th 衰变链：²²⁸Th（1.91 年）→ ²²⁴Ra（3.66 天）→ ²²⁰Rn（56 秒）→ ²¹⁶Po（0.145 秒）→ ²¹²Pb（10.64 小时）。

于是就有三条工程上截然不同的路[3]：

其一，直接从 ²²⁸Th 溶液里提 ²¹²Pb。最麻烦，因为要长期处理长寿命的 ²²⁸Th，只能在工业环境下做。Orano Med（法国）和 TRIUMF 最早用这条，后来都换了。

其二，先把 ²²⁴Ra 提出来，装成 ²²⁴Ra／²¹²Pb 发生器。监管上更好办——发生器里母核半衰期短，运输和分发的审批压力小得多。Perspective Therapeutics（美）、United Well（中）、太平洋西北国家实验室（美）走这条。

其三，走 ²²⁰Rn 气体。²²⁰Rn 是气体，生成后可以从 ²²⁸Th／²²⁴Ra 混合物里直接逸出，到第二个容器里衰变成 ²¹²Pb。这条路的妙处是根本不需要层析柱，设备可以做得很小。AdvanCell（澳）、AlphaGen Therapeutics（中）、ARTBIO（美）、NRG-PALLAS 与 FutureChemistry（荷）、Oncoinvent（挪）都在开发这条路。

第三条路有一个可以直接引用的实验验证。挪威奥斯陆大学与奥斯陆大学医院、Oncoinvent、ArtBio、Sciencons 的联合团队做过一个"烧瓶发生器"：一个可拆卸盖子的烧瓶，里面是吸附在石英棉上的 ²²⁴Ra 或 ²²⁸Th 源；气态 ²²⁰Rn 逸出后在瓶内壁衰变成 ²¹²Pb，再用 0.5–1 毫升 0.1 M 盐酸把瓶壁洗一遍，铅就下来了。结果是：烧瓶捕集 62%–68% 的 ²²⁰Rn 子体，其中超过 87% 可以被采收（最高测到 26 MBq），纯度 >99.98%[29]。

注意这两个数别混：62%–68% 是捕集率，>87% 是采收率，口径不同。中文行业报道里常把 ARTBIO 那条商业化路线的"产率约 85%"和这两个数并列，那是三套不同的定义。

中国的稀土矿渣路线

2026 年 8 月，南华大学核科学技术学院韦悦周教授团队公布了一条没人想到的原料路线：从稀土矿渣里提 ²¹²Pb 和 ²²⁸Th[32]。

独居石（一种稀土矿）加工过程中会积下富含镭的废渣，国内这类渣目前按放射性固废封存。团队的思路是往镭渣溶解液里引入一种特殊阴离子，让 ²¹²Pb 形成阴离子络合物，再用自主研制的多孔二氧化硅负载型阴离子交换树脂把它从含二十多种金属杂质的溶液里"识别"并抓出来。

官方公布的数据是：单批次从公斤级稀土矿渣中提取 158 微居里的 ²¹²Pb／²¹²Bi；核纯度 99.9%；钡离子 <1 ppm，其他约 20 种金属杂质均 <0.1 ppm；单次回收率 >90%；²²⁸Th 单次回收率 ≥85%。资源换算上，约 10 吨镭渣可提 1 居里 ²¹²Pb；渣液放置约 4 天可再次提取，循环使用；每年反复处理 50 吨镭渣，可制备 365 居里，够约 24000 名患者。第一批相关成果已发表于《化学工程杂志》。

这条线的战略含义不在产量,在原料自主：²²⁸Th 半衰期 1.9 年，可以跨城甚至跨洲运输，所以它既是 ²¹²Pb 的原料，本身也是一个可以出口的"发生器的母料"。

²¹²Pb 的反冲问题跟 ²²⁵Ac 不是一回事

这里必须把一个常见误解掰开。

²¹²Pb 本身不发射 α 粒子，它是 β⁻ 衰变，半衰期 10.64 小时。真正的 α 来自两个地方：一是 ²¹²Bi 有约 36% 的分支走 α；二是 ²¹²Bi β⁻ 衰变生成的 ²¹²Po（半衰期 0.3 微秒）100% 走 α。

β 衰变的反冲能量极小——按 ²²⁵Ac 那篇 JRC 文章的估算框架，β 衰变的最大反冲能量约 10 eV，对应几个原子间距的位移，在药物设计里可以直接忽略[1]。

但 ²¹²Pb 有一个别的问题，体现在化学上而不是动量上：²¹²Bi 是另一个元素。铅的螯合剂未必留得住铋。有一项受俄罗斯科学基金会资助的研究把这件事量出来了：在 DOTA 里，²¹²Pb 衰变后约 35% 的 ²¹²Bi 会跑出螯合物（4 小时内测）；换成新设计的苯并氮杂冠醚类螯合剂，这个数字降到 13%（BA3Pic）、6%（BATA）、12%（BADPA-18）[38]。

另一份较早的方法学文献给出的区间更宽，把 ²¹²Pb 衰变造成 ²¹²Bi 脱落的比例写作 30%–36%，并把它归因于伴随 γ 发射的内转换电子，而不是核反冲本身[37]。

不管口径怎么取，结论是一样的：²¹²Pb 的漏是化学漏，不是动量漏。这一点在工程上反而好办一些——因为化学问题可以用化学解，而动量问题是躲不掉的。

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四、¹⁶¹Tb：严格说它不是 α 核素，那它为什么在这张桌子上

先纠正一个说法

把 ¹⁶¹Tb 归进"靶向 α 核素"是不准确的。它的衰变方式是 β⁻：半衰期 6.95 天，β⁻ 最大能量 593 keV、平均 154 keV，另有 74.6 keV 的 γ（丰度 10.2%）可以成像[6]。它一次 α 都不发。

它被算进这张桌子，是因为它在一个特定战场上有别人比不了的东西：它同时发出大量内转换电子和俄歇电子，能量大多在 40 keV 以下，组织射程不到 500 纳米。同一份活度打进去，它在细胞核里沉积的剂量明显高于 ¹⁷⁷Lu。

数字是硬的。波尔多大学那组用 CELLDOSE 蒙特卡洛径迹结构代码算过单细胞（细胞直径 14 微米、核直径 10 微米）的核剂量：放射性在细胞表面时 ¹⁶¹Tb 给 5.0 Gy、¹⁷⁷Lu 给 1.9 Gy；在细胞质里 8.3 对 3.0 Gy；在细胞核里 38.6 对 10.7 Gy[11]。19 细胞簇的模型算下来，¹⁶¹Tb 对细胞核的剂量是 ¹⁷⁷Lu 的 2 到 3 倍，对细胞膜的剂量是 2 到 6 倍[12]。另一组用 MIRDcell 4.14 做的计算给出 2.6 到 3.6 倍的核剂量提升[13]。

这些倍数只在小尺度上成立。病灶尺寸一大，β 粒子的交叉火力接管，两者的差别就回去了。¹⁶¹Tb 的靶子非常明确：微小转移灶和单个播散细胞。

工程化的瓶颈在靶材，不在反应道

¹⁶¹Tb 的生产反应是间接的，这一点容易写错：

¹⁶⁰Gd(n,γ)¹⁶¹Gd（半衰期 3.66 分钟）→ β⁻ → ¹⁶¹Tb

前面那一步要求 ¹⁶⁰Gd 靶，天然钆里只占 21.66%，必须富集。富集 ¹⁶⁰Gd 本身就是稀缺商品，这是整条线最硬的约束。

反应堆路线 2026 年有两篇很实的工艺文章。

捷克技术大学核化学系联合 CV Řež 和挪威能源技术研究所的一篇，在 LVR-15 反应堆上跑了多次辐照：富集 ¹⁶⁰Gd 靶（最高 98 mg 的 ¹⁶⁰Gd₂O₃，另有硝酸盐形式 43.4–144.0 mg），辐照 59.2 到 421.5 小时，得到 1.3–23.7 GBq 的 ¹⁶¹Tb，用 Dowex 50W×8 阳离子交换分离纯化[6]。文章里有一条很实用的工艺经验：回收再辐照的靶材能得到更高比活度，因为 ¹⁵⁹Tb 会随 ¹⁶¹Tb 一起被分掉；反复辐照还会逐步烧掉 ¹⁵⁸Gd（热中子截面 2.15 barn），¹⁵⁸Gd／¹⁶⁰Gd 比下降，经 ¹⁵⁸Gd(n,γ)¹⁵⁹Gd(β⁻)→¹⁵⁹Tb 生成的稳定 ¹⁵⁹Tb 就更少，比活度反而更高。¹⁶¹Tb 的理论比活度是 4.3 GBq／μg（铽）——这是个很好的参照点，用来判断工艺做得好不好。

巴基斯坦原子能研究堆 PARR-I 那组做的是"薄层靶"：把富集 ¹⁶⁰Gd 做成氯化物薄膜而不是氧化物粉末，热中子通量 1.5×10¹⁴ n·cm⁻²·s⁻¹ 照 24 小时。结果是薄层靶的比活度是块体 Gd₂O₃ 的约 2.3 倍（三批 34.25–79.01 MBq/mg），原因是自屏蔽效应降低；LN 树脂 + 盐酸的分离路线回收率 91.4%，核纯度 >99.99%，DOTA 标记率 >95%，而且可以直接做成 [¹⁶¹Tb]TbCl₃ 省掉后处理[7]。

原材料这条更上游，Gracheva 等人在 2019 年把无载体 ¹⁶¹Tb 的制备和表征做成了一套完整工艺[8]；到 2026 年 9 月，又有一篇 20 位作者的文章专门讲富集 ¹⁶⁰Gd 靶材出无载体 ¹⁶¹Tb 的生产与质控[9]。从 2011 年 Lehenberger 等人第一次系统论证"¹⁶¹Tb 可以替代 ¹⁷⁷Lu"[10]，到 2026 年有二十人联合写质控，这条线走了十五年。

临床已经不是概念了

VIOLET 试验是 ¹⁶¹Tb 第一次用在人身上（所有癌种里第一次）。澳大利亚 Peter MacCallum 癌症中心牵头，单中心、单臂、I／II 期，30 例进展期转移性去势抵抗前列腺癌患者，2022 年 10 月 14 日到 2024 年 2 月 15 日入组。结果 2025 年 8 月发表在《柳叶刀·肿瘤学》[4]：

PSA 下降 ≥50% 的比例 70%，下降 ≥90% 的比例 40%
最大耐受剂量 7.4 GBq，3+3 递增（4.4／5.5／7.4 GBq，每 6 周一次）
中位影像学无进展生存 11.1 个月（95% CI 6.6–11.7）
治疗相关 3／4 级不良事件 只有 2 例（7%），无剂量下调、无周期延迟、无治疗相关死亡
正常器官吸收剂量（Gy／GBq）：腮腺 0.15、肾 0.36、肝 0.08、脾 0.06

试验主要研究者是 Peter Mac 的 Michael Hofman，主要报告者是 James Buteau；¹⁶¹Tb 和 PSMA-I&T 药盒由 Isotopia Molecular Imaging 提供[4]。研究组自己在讨论里说了句实话：单队列设计、剂量学数据有限（尤其血和俄歇电子部分）、最高只到 7.4 GBq，所以"很难说它优于 ¹⁷⁷Lu-PSMA，需要对照研究"。这句话值得记住——目前 ¹⁶¹Tb 的强证据是安全性和可行，不是优效性。

中国在这条线上动作很快

2026 年 7 月，中核集团中国原子能科学研究院宣布打通医用 ¹⁶¹Tb 制备工艺全流程，制出 100 毫居里高纯度样品：核纯度 99.9%、放化纯度 99%，铁、铜、锌等杂质浓度到 ppb 级（10⁻¹¹–10⁻⁷）[33]。

这条路的技术细节比结论更有意思。团队说核心难点是"将 ¹⁶¹Tb 跟前体 ¹⁶⁰Gd、放射性杂质以及铁铜等金属离子分离"，而国际上已建立的提取方法"回收率和杂质去除率较低"。他们做了三件事：

其一，用"理论计算 + 实验验证"的联合筛选体系选分离材料——先用量子化学计算不同分离材料与钆、铽、镝的相互作用能，优选候选，再做萃取实验验证理论预测，最后在柱分离里优化参数。团队的说法很直白："过去分离材料的选择很大程度上依赖经验甚至运气，我们把它变成了一门可以计算和预测的科学。"

其二，低含量 ¹⁶⁰Tb 的精确测量——这是容易被忽略但决定成败的一步。¹⁶⁰Tb 和 ¹⁶¹Tb 衰变特性不同，测 ¹⁶⁰Tb 时要排除环境本底和韧致辐射干扰。团队用了两种不同的屏蔽材料分别压制本底和韧致辐射，又把产品做成扁平源测量以降低自吸收。

其三，研发管理上用集成产品开发（IPD）模式，用稳定同位素钆、铽、镝自主构建从靶件制备、辐照到分离纯化的完整链条。

项目层面涉及的名字：原子能院放射化学研究所；产业开发部负责人赵南飞；报道里出现的团队成员包括于圣洁、毛国淑、丁有钱。下一步是固化工艺、推进规模化。

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五、100 keV 的物理事实：反冲把化学键炸开

一张必须记住的表

回到开头那张表，把它完整列出来。下面每一个数字都是 SRIM 模拟算出来的反冲射程，反冲能量由衰变能和子核质量算得[1]：

母核	子核	α 粒子能量（keV）	子核反冲能量（keV）	反冲在水中射程（nm）	反冲在非晶二氧化硅（nm）	反冲在金中（nm）
²²⁵Ac	²²¹Fr	5830.0	105.5	86	47	10.8
²²¹Fr	²¹⁷At	6341.0	116.9	92	50	11.7
²¹⁷At	²¹³Bi	7066.9	132.7	101	55	12.9
²²⁴Ra	²²⁰Rn	5685.7	103.4	84.5	46	10.7
²²⁰Rn	²¹⁶Po	6288.1	116.4	91.5	49.5	11.7
²¹⁶Po	²¹²Pb	6778.3	127.9	99	53.5	12.7
²²³Ra	²¹⁹Rn	5871.3	107.2	91	47	10.9
²¹⁹Rn	²¹⁵Po	6819.1	126.9	96.5	52	12.4
²¹⁵Po	²¹¹Pb	7386.2	140.0	104.5	57	13.5

同一张表里还列了石墨和分子筛，数值在 38–52 纳米之间。

这张表有两层信息，第二层容易被漏掉。

第一层：反冲射程是 80 到 105 纳米量级。这是水里的数字。一个细胞直径约 10 到 20 微米，一个抗体分子约 10 纳米，一个螯合笼子 1 到 2 纳米。所以反冲位移比分子大两个量级，比细胞小两个量级。这意味着子核一定会离开它被绑的那个分子，但不一定离开那个细胞。

第二层：射程极其依赖材料密度。水里的 105 纳米，到了金里只剩 10.8 纳米——短了将近十倍。这不是细节，这是纳米载体设计的第一性原理：你要困住一个反冲核，不是靠化学键，是靠材料密度。化学键的键能永远不够，但金、二氧化硅、磷酸镧这些致密材料可以把射程压到几个到几十个纳米，让子核还没冲出壳层就已经停下来。

反冲之后，子核去了哪儿：一次把"看不见的"变成"看得见的"实验

理论好说，实验难做。²²¹Fr 半衰期只有 4.8 分钟，化学性质活泼，几十年没人能在活体里单独追踪它。

2025 年，拜耳、德国癌症研究中心（DKFZ）和匈牙利 HUN-REN 能源研究中心的联合团队把这件事做成了[15]。他们建了一套 ²²⁵Ac／²²¹Fr 发生器：用 LN2 树脂，在接近中性的 pH 下温和洗脱，把 ²²¹Fr 洗成可以直接注射到小鼠体内的形式。

然后他们做了两件事：分别注射游离的 ²²¹Fr 和游离的 ²¹³Bi，追踪生物分布。

结果很干净：²²¹Fr 在荷瘤 SCID 小鼠体内快速富集于肾、唾液腺、小肠和大肠，五分钟后血液里几乎不剩；²¹³Bi 主要富集在肾和肝。两者的分布有重叠但不相同。

这一条最能解释临床上那个长期困扰医生的问题：²²⁵Ac-PSMA 治疗中为什么口干症这么突出。唾液腺本来就表达少量 PSMA 会摄取 ²²⁵Ac，这是"靶向脱靶"；而 ²²¹Fr 逃逸出来后又自己往唾液腺跑，这是"反冲脱靶"。两个机制叠加。

但别夸大：'跑光'是错的

反冲是真的，子核会跑也是真的。但"所有子核都跑掉、剂量学全废"这种说法不成立，有临床数据可以约束它。

荷兰 Erasmus MC 的 11 人团队做过一项 5 例患者的定量 SPECT 研究，同时用 ²¹³Bi 的 440 keV 和 ²²¹Fr 的 218 keV 两条 γ 线做肾脏和病灶的定量成像，再配合尿液 γ 计数[16]。关键数字：

肾的 ²¹³Bi／²²¹Fr 的 SUV 比值从 24 小时到 48 小时上升 9% ± 8%
尿液的 ²¹³Bi／²²⁵Ac 活度比从 24 小时的 0.98 ± 0.15 涨到 48 小时的 1.08 ± 0.09，即约 10% ± 9% 的净增
换用 ²¹³Bi 图像或 ²²¹Fr 图像做剂量学，肾脏剂量 0.17 对 0.16 Sv（RBE=5）／MBq，病灶 0.36 对 0.36 Sv／MBq，差异被压在 8% 以内

结论是：²¹³Bi 确实表现出"非 PSMA 驱动"的行为——它从肿瘤位点释放后往肾跑，这个趋势在 4／5 的患者里都能看到；但它对最终剂量学的影响是有界的，个位数到 10% 量级，不是翻倍。

这才是这一节应该给出的判断：反冲是一个必须建模的物理过程，不是一个可以让剂量学失效的过程。 把它写进模型，它就变成一组可测量的比例；把它当借口，就变成"α 剂量学不可做"的托词。

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六、反冲的三种处置：抓、躲、用

工程界对反冲的应对，归纳下来只有三种思路。

抓：把子核关在笼子里

思路是给 α 核素造一个密度足够高的壳，让反冲射程小于壳厚。JRC 那篇文章干的正是这件事的理论部分：建立球形纳米颗粒模型，把子核的反冲射程当作等长的随机步长做三维随机游走，算出"颗粒做到多小的时候，开始有 α 会从颗粒外面发射出来"[1]。

实验进展是分级的。多层囊泡（MUVELs）对 ²²⁵Ac 的保留约 98%，但对 ²¹³Bi 只保留约 31%；分层磷酸镧（LnPO₄）纳米颗粒能把约 90% 的 ²¹³Bi 留在肺肿瘤病灶内，体内显著缩小肿瘤；二氧化钛纳米颗粒接肿瘤靶向肽，对 ²²⁵Ac 和子核保留很好，生理条件下 ²²¹Fr 释放极少[22]。

代价也在纳米颗粒这一侧：尺寸一大，肝和胆道就成了主要蓄积器官，肝毒性风险随之上来[22]。抓得越紧，越容易抓住肝。

躲：不给子核停下来的时间

这条思路承认关不住，那就改变时间尺度。

方法一，换小分子载体。抗体到肿瘤要几十小时，肽只要几分钟。肽快速到达、快速清除，子核从复合物上脱落后可系统性暴露的窗口就短得多。

方法二，加快内化。药物被细胞内吞之后，逃逸的子核就在细胞内部游走，射程只有 100 纳米以内，很难走远。

方法三，局部给药——腹腔注射、瘤内注射，把游离子核的系统性暴露直接掐掉。

方法四，给药之外再给药。临床上已经有成熟做法：共注射 DTPA 或 EDTA 一类的螯合剂，把跑到血液里的游离 ²¹³Bi 抓住、快速经尿排出[22]；或者用 DMPS（2,3-二巯基-1-丙磺酸）把 ²¹³Bi 螯合住，压制它的肾摄取；再用氯噻嗪、呋塞米这类利尿剂压制 ²²¹Fr 的肾小管重吸收。

用：把反冲当发动机

这是三种思路里最漂亮的一种，也是中文材料里几乎不提的。

DaRT（Diffusing alpha-emitters Radiation Therapy，扩散 α 发射体放疗）的核心设计是：把 ²²⁴Ra 固定在源丝表面，源丝插进肿瘤。²²⁴Ra 反冲把 ²²⁰Rn 从源丝表面甩出去，²²⁰Rn 是气体，在肿瘤组织里扩散开来，衰变成 ²¹⁶Po 再衰变成 ²¹²Pb——²¹²Pb 半衰期 10.64 小时，足够扩散到几毫米外再发 α。

于是：本来要把子核关住，这里反过来把子核放出去。每一根源丝周围形成几毫米直径的高剂量"杀伤区"，多根源丝排布就覆盖整个肿瘤。

物理模型也是现成的。本-古里安大学的 Lior Arazi 用 ²²⁰Rn、²¹²Pb、²¹²Bi 三个扩散方程搭了一套模型，算出在合理参数下，携带几居里 ²²⁴Ra 的源可以在 直径 4 到 7 毫米的范围内达到治疗剂量水平[23]。更早的那篇 2010 年的文章（特拉维夫大学，同一作者）算的是安全性：剂量限制器官是肾和红骨髓，按源间距 5 毫米、²²⁴Ra 活度密度 0.4–0.8 MBq／g 肿瘤组织计算，几百克级的肿瘤可以在任何器官都不超耐受剂量的前提下处理[24]。

临床也走通了。以色列的临床研究先做皮肤和头颈的鳞状细胞癌，用带 2 居里 ²²⁴Ra 的源、间距 5 毫米，结果接近完全缓解且未见放射性毒性[23]。²²⁴Ra 标记的微球（Radspherin）后来又进了腹腔转移的 I 期研究[25]。

这件事的方法学价值超出 DaRT 本身：它证明反冲不是"缺陷"这个范畴里的东西，它是一段可以被设计利用的动量。 看到同一个物理事实在两条线上一个要压、一个要用，你就知道前面的"抓"和"躲"不是物理约束，是设计选择。

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七、剂量学：在 α 面前，"平均剂量"这个词会失效

为什么传统剂量学不管用

放射药物治疗的经典框架是 MIRD：把人体分成若干源区和靶区，用预先算好的 S 值把时间积分活度换成平均吸收剂量。这套框架对 β 核素够用，因为 β 射程毫米级，一个细胞里可能有成百上千次衰变，统计性不是问题。

α 粒子不是这样。射程 50 到 90 微米（²²⁵Ac 系），带 5 到 8 MeV，LET 高达约 100 keV／微米。一颗 α 粒子穿过细胞核，就足以造成致死损伤。 于是"平均吸收剂量"这个量在数学上还在，在生物学上失去了意义——剂量分布是高度不均的，均值掩盖了真正决定细胞死活的那部分。

欧洲核医学协会（EANM）2026 年发布了一份专门的 α 核素剂量学建议，13 位作者、188 条参考文献[18]。它把难点分五类：低计数率下的活度定量、子核再分布、相对生物有效性（RBE）、小尺度剂量学、微剂量学。这份文件的第一作者 Pablo Mínguez Gabiña 来自西班牙 Barakaldo 的 Gurutzeta-Cruces 大学医院／Biobizkaia 健康研究所，合作者分布在瑞典隆德大学、法国南特大学 CRCINA、德国维尔茨堡大学医院、比利时鲁汶大学、意大利欧洲肿瘤研究所、英国国家物理实验室、荷兰 Erasmus MC、美国、挪威奥斯陆大学医院等。

它给出的几条操作性判断很有用：

活度定量的校准因子应该在放射性平衡建立之后确定；如果在平衡前测量，需要额外的时间依赖修正表
不要轻易用一个能发 γ 的子核当母核的代理，除非你确认该区域没有发生再分布
对 ²²⁵Ac 系，²²¹Fr 和 ²¹⁷At 达到平衡约需 1.3 小时，²¹³Bi、²¹³Po、²⁰⁹Tl 约 10 小时，²⁰⁹Pb 约 36 小时；²²⁴Ra 系的 ²²⁰Rn、²¹⁶Po 约 18 分钟，²¹²Pb 约 87 小时

RBE 得一个个算，不能用一个"5"

临床上有个流传很广的简化做法：α 剂量学直接乘 RBE = 5。这个简化在工程上有用，但物理上粗糙。

有一项用 NASIC 蒙特卡洛程序 + 修正随机微剂量动力学模型（mSMKM）的工作，把 ²²⁵Ac 链条上每一环的 RBE 单独算了出来[17]。以 V79 细胞、放射性在细胞内均匀分布为例，把剂量趋近于零外推得到的 RBE：

²²⁵Ac：6.91 ± 0.04
²²¹Fr：6.81 ± 0.04
²¹⁷At：6.67 ± 0.02
²¹³Po：6.43 ± 0.05
²¹³Bi：5.91 ± 0.09
β 发射体 ²⁰⁹Tl 和 ²⁰⁹Pb：接近 1

值得注意的两点。第一，链条内部各环的 RBE 差异不能忽略，从 5.91 到 6.91，跨度超过 15%，而且 RBE 越往后越低——因为 α 能量越高，剂量越分散。第二，分布的影响比对 RBE 的影响大得多：同样以 ²²⁵Ac 在 V79 细胞中为例，改变放射性空间分布造成的 RBE 最大差异是 10%，但吸收剂量的最大差异是 80%。也就是说，你不知道药在细胞里的哪儿，比不知道该乘几的 RBE 严重得多。

¹⁶¹Tb 的剂量学难在另一头

如果 ²²⁵Ac 的剂量学问题是"太集中"，¹⁶¹Tb 的问题就是"太分散"。

¹⁶¹Tb 的俄歇和内转换电子射程不到 500 纳米。传统 MIRD 剂量学的体素尺度是毫米级，把 500 纳米尺度的能量沉积均匀摊到毫米体素上，系统性地把局部剂量抹平了。有一篇 2026 年的综述直接在表格里断言：对 ¹⁶¹Tb，"微米级射程的俄歇电子建模很差，用传统 MIRD 计算会高估或低估患者剂量"[21]。

比利时 SCK CEN 团队 2026 年在《核医学杂志》上做了一件更细的事：把小鼠肾脏拆成单个肾单位结构做剂量学，比较 [¹⁶¹Tb]Tb-DOTATATE 和 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE[14]。结果：

药理动力学几乎一样（都在 15 分钟达峰、快速肾清除）
但 ¹⁶¹Tb 的剂量异质性显著更高：近端小管的平均剂量比肾小球高 71%（¹⁶¹Tb）对 28%（¹⁷⁷Lu）
用"整肾均匀剂量"这个简化模型，对 ¹⁶¹Tb 会低估近端小管剂量最多 35%，对 ¹⁷⁷Lu 低估 24%；对肾小球的剂量则是高估或低估都可能，¹⁶¹Tb 尤其明显
两种核素的最高剂量都出现在髓旁肾单位，反映其形态差异

3 位作者、比利时核研究中心。这篇的意义在于它把一个"软"问题做成了"硬"问题：肾毒性是 ¹⁶¹Tb 剂量限制器官，而整肾平均剂量算不准它，必须下沉到肾单位结构。

微剂量学的门槛在哪里

有一篇 2026 年的 ²²⁵Ac 影像剂量学综述给了一个可以操作的判据：当局部剂量的随机涨落超过均值的 20% 时，微剂量学就是必需的，而这在小细胞核或低剂量区很容易发生[20]。同一篇综述还把路线图列成"分层剂量学"——在精度和患者负担之间找平衡，比如接受单时间点或双时间点采集，配合混合模型（用历史队列先验）来减少偏差和离群点。这篇综述 18 位作者，第一作者 Kamo Ramonaheng，第一单位是南非比勒陀利亚的核医学研究基础设施（NuMeRI）。

元素匹配的诊疗对：核医学里罕见的例外

前面说过，²⁰³Pb／²¹²Pb 是核医学里少见的同元素诊疗对——治疗和诊断的核素来自同一个元素，标记化学完全相同。一篇 2026 年《配位化学评论》的综述把这件事的意义说清楚了：元素匹配的诊疗体系在核医学里极其罕见，能举出的例子基本只有放射性碘和放射性铜；在靶向 α 治疗领域，铅是目前唯一被探索的这类体系[22]。

同一篇综述也指出这件事的水分：²¹²Pb 在体内变成 ²¹²Bi 时，会发生与衰变相关的反冲过程，导致母核和子核的生物分布出现部分分离，所以 ²⁰³Pb／²¹²Pb 在化学上是最严格的诊疗对，但不一定在所有生物学场景下都是理想的诊疗对[22]。这句话很难听，但是对的。

²²⁵Ac 没有这种配对。它的成像是 ²¹³Bi 的 440 keV γ 和 ²²¹Fr 的 218 keV γ，都是"借来的"。

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八、三线并进，其实不是三条平行线

把三条线放到同一张坐标纸上，评价的维度不是"哪个核素更有效"，而是三个工程判据。

判据一：可扩展性

²²⁵Ac 的最终产能形态是集中式的：无论是橡树岭的 ²²⁹Th、还是几台高功率加速器，产量集中在少数几个地方。而 ²²⁵Ac 半衰期 9.9 天，装进剂型后必须在几周内用完，跨洲运输是链条上最脆的一环。

²¹²Pb 的最终产能形态是分布式的：²²⁸Th 能存两年，可以常规货运；发生器摆在区域制造中心甚至药房；²¹²Pb 半衰期 10.64 小时，允许过夜送到几千公里外。产能扩张的方式是"加节点"，不是"把中心做大"。

这不是好不好听的问题，是结构性的：一个系统越做越大就越脆，另一个越做越大越韧。

判据二：剂量学能不能闭合

²¹²Pb 有 ²⁰³Pb，可以做治疗前的个体化剂量测定：先打低剂量 ²⁰³Pb 成像，确认肿瘤摄取和脱靶分布，再决定 ²¹²Pb 的治疗活度。²¹²Pb 这条线的临床基础也已经打下来：²¹²Pb-DOTAMTATE 的首次人体剂量递增试验 2022 年发表[26]，其后的 II 期 ALPHAMEDIX 02 于 2026 年给出两年里程碑数据[27]。

²²⁵Ac 没有。它的剂量学只能靠 ²¹³Bi 和 ²²¹Fr 两条 γ 线，而这两条线还有再分布问题（前面那 9%、10% 的数字就是从这儿来的）。荷兰 Erasmus MC 那项 I 期研究在结论里很直接地写了一句话：对 ²²⁵Ac 而言，基于定量 SPECT／CT 的剂量学当时不可行，只能用全身平面像加血样和尿样[28]。那项研究 9 例患者，推荐的 II 期剂量 10 MBq，口干症发生率 89%，红骨髓／肾／唾液腺／肿瘤的中位吸收剂量分别是 0.21／1.59／1.43／11.22 Gy／MBq。

¹⁶¹Tb 有 ¹⁵²Tb（PET）和 ¹⁵⁵Tb（SPECT）可以配对，理论上是三线里配对最齐全的，但产能最差——富集 ¹⁶⁰Gd 靶材本身就是瓶颈。

判据三：反冲暴露面

²²⁵Ac：四次 α 衰变，四次反冲。²²⁵Ac→²²¹Fr→²¹⁷At→²¹³Bi→²¹³Po。理论上完整级联能给出四倍能量，代价是四次逃逸机会。
²¹²Pb：一次 β 转换（~10 eV，可忽略）+ 一次真反冲（²¹²Bi 或 ²¹²Po 的 α 发射，给 ²⁰⁸Pb 的反冲）。化学上还有 30%–36% 的 ²¹²Bi 脱落问题。
¹⁶¹Tb：零 α，零反冲。药物分子在整个衰变过程中保持完整。代价是它只能在几毫米以下的病灶尺度上打。

把三条判据合起来，结论就不是"谁替代谁"，而是分层：

	²²⁵Ac	²¹²Pb	¹⁶¹Tb
发射体	α（级联四次）	α（一次，来自子体）	β⁻ + 内转换 + 俄歇
半衰期	9.9 天	10.64 小时	6.95 天
反冲暴露	四次	一次 + 化学脱落	无
诊疗配对	借 ²¹³Bi／²²¹Fr γ 线	²⁰³Pb（同元素）	¹⁵²Tb／¹⁵⁵Tb
产能形态	集中式	分布式（发生器）	反应堆 + 富集靶
产能瓶颈	²²⁹Th 库存／加速器	²²⁸Th 原料	富集 ¹⁶⁰Gd
剂量学难点	子核再分布、微剂量	子核化学脱落	俄歇电子的微米尺度
对应病灶尺度	中到大体积、多病灶	广泛播散、需分布式供应	微小转移灶、播散细胞

一份 SECURE 项目的综合综述（欧盟 18 个合作伙伴，2022 年 10 月到 2025 年 9 月，正式结果发表在《Pharmaceuticals》）说的就是这个格局：七种 α 核素各有各的适用面，现有临床数据还不足以推荐某个特定核素用于特定疾病或特定分期，所以临床试验设计必须把剂量学整合进去，把子核再分布当成必须处理的变量而不是误差项[19]。

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九、三个提醒

第一，"价格降 60% 以上"目前只是一个转述

中国散裂中子源实现 α 同位素量产之后，中文媒体广泛引用了一句话：核药价格有望下降 60% 以上。这句话的出处是人民日报客户端广东频道的报道，引述的是散裂中子源科学中心主任王生的表述，没有官方文件或同行评议来源支撑这个具体百分比。真正扎实的官方口径是成本"显著下降"和"更可及可负担"。做投资或政策判断时，请用后者。

第二，中国有 ²²⁵Ac 临床试验，不等于有 ²²⁵Ac 药物

2025 到 2026 年，国内多家医院开展了 ²²⁵Ac-PSMA 的临床工作，可查的包括：福建医科大学附属第一医院核医学科 2025 年 4 月率先在省内开展 ²²⁵Ac-PSMA 临床研究，2026 年 5 月 12 日完成福建省首例 AAA817（²²⁵Ac-PSMA-617）注册临床试验给药；浙江省肿瘤医院核医学科启动一项 ²²⁵Ac-PSMA 国际多中心临床研究并完成浙江省内首例给药；中国医学科学院肿瘤医院山西医院（山西省肿瘤医院）于 2026 年 5 月 25 日、6 月 4 日分别开展 ¹⁷⁷Lu-PSMA、²²⁵Ac-PSMA 的临床试验[34]。

这里有两点必须分开说。AAA817 是诺华的注册性试验药物，国内医院参与的是它的多中心试验，不是自主品种。国产自主的 ²²⁵Ac 药物在研的有烟台蓝纳成生物技术股份有限公司的 ²²⁵Ac-LNC1011 注射液，登记号 CTR20260485，I／II 期，由复旦大学附属肿瘤医院开展，2026 年 2 月首次公示[34]。"参与国际多中心试验"和"拥有自主品种"是两件事，不能混着说。

第三，反冲的可怕程度被中文材料放大了

"α 反冲让子核全部脱离载体、剂量学失效"这类说法在科普里很常见。临床数据不支持。前面引的那两项定量研究给出的量级是：肾的 ²¹³Bi／²²¹Fr 比值涨 9% ± 8%，尿液的 ²¹³Bi／²²⁵Ac 比值从 0.98 涨到 1.08，对最终剂量学的影响在 8% 以内[16]。反冲是真实的、必须建模的，但它是"几个百分点级的系统偏差"，不是"全盘失控"。

真正需要警惕的不是反冲本身，而是用一个固定的 RBE=5 把反冲带来的分布差异一并吞掉。

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核实与纠错记录

正文里的引用标注 [N] 与本列表第 N 条一一对应。下表列出本轮核查中发现的、在中文及英文二手材料里反复出现的错误。

#	常见说法	实际情况	依据
1	「²¹²Pb 半衰期 7 小时」	²¹²Pb 半衰期是 10.64 小时（60.6 分钟的是 ²¹²Bi，3.0 分钟的是 ²⁰⁸Tl，0.3 微秒的是 ²¹²Po）	多篇文献一致
2	「¹⁶¹Tb 是一种 α 发射体」	不是。¹⁶¹Tb 是 β⁻ 发射体（最大能量 593 keV、平均 154 keV），另有大量内转换与俄歇电子；半衰期 6.95 天	[6]
3	「²¹²Pb 有四次 α 衰变」	²¹²Pb 本身只 β⁻ 衰变，不发射 α。α 来自 ²¹²Bi（36% 分支）和 ²¹²Po（100%）	衰变链数据
4	「α 反冲能量约 100 keV，导致子核全部跑掉」	反冲能量对 ²²⁵Ac 系各环是 105.5／116.9／132.7 keV（不是笼统的 100 keV）；且临床实测对剂量学的影响在 8% 以内	[1]、[16]
5	「反冲射程就是 100 纳米左右」	100 纳米是水里的数字。同样 105.5 keV 的反冲在金里只走 10.8 纳米，在非晶二氧化硅里 47 纳米。材料密度决定一切	[1]
6	「AlphaMedix 客观缓解率 56.8%、疾病控制率 100%」	那是 I／II 期合并数据。II 期 ALPHAMEDIX 02 两年里程碑：PRRT 初治组（n=35）确认部分缓解率 57.1%（95% CI 39.4–73.7），2 年 PFS 71.3%、OS 88.2%，最常见的 3／4 级不良事件是淋巴细胞下降 25.7%；PRRT 经治组 ORR 约 35%	[27]
7	「中国散裂中子源靠反应堆中子生产 α 同位素」	用的是高能强流直线加速器的额外束流辐照叠层钍靶（质子打钍）。官方特别强调不依赖中子辐照、不涉及高浓铀扩散风险	[30]
8	「中国散裂中子源已实现 ²²⁵Ac 居里级年产」	官方口径是 ²¹²Pb／²¹²Bi 率先具备居里级年产能力；²²⁵Ac、²²³Ra 是单批次毫居里级同时提取。百居里级要等 300 MeV／100 kW 专线建成	[30]
9	「核药价格下降 60% 以上」	仅见于人民日报客户端广东频道转述王生的表述，无官方文件或同行评议来源。可靠口径是「显著下降」「更可及可负担」	媒体转述
10	「《Is Actinium Really Happening?》发表于 2024 年」	实际是 Journal of Nuclear Medicine 64(10), 1516–1518，2023 年；作者 R. Zimmermann 单作者	[2]
11	「Zimmermann 那篇综述有 26 种或 27 种 ²²⁵Ac 药物在研」	该文写的是 27 个分子在研、13 个已进人体试验；中文转述出现过 26 等不同数字。引用时以原文为准	[2]
12	「²²⁹Th 由橡树岭国家实验室生产」	是公私分工：DOE 承包商 Isotek 从遗留 ²³³U 库存里提取 ²²⁹Th，TerraPower Isotopes 再从 ²²⁹Th 里提取 ²²⁵Ac。两者不是一家	官方新闻稿
13	「²²⁸Th 发生器的产率是 85%」	三套定义别混：²²⁰Rn 路商业化工艺约 85%（ARTBIO 口径）；实验烧瓶发生器捕集 62%–68%、采收 >87%	[29]
14	「DOTA 能稳定螯合 ²¹²Bi」	DOTA 会放走约 35% 的 ²¹²Bi（4 小时内）。新设计螯合剂把这个数字降到 13%（BA3Pic）、6%（BATA）、12%（BADPA-18）	[38]
15	「¹⁶¹Tb 由 ¹⁶⁰Gd(n,γ) 直接生成」	是间接两步：¹⁶⁰Gd(n,γ)¹⁶¹Gd（半衰期 3.66 分钟）→ β⁻ → ¹⁶¹Tb	[6]
16	「¹⁶¹Tb 的标记化学需要重新开发」	¹⁶¹Tb 与 ¹⁷⁷Lu 同为镧系、化学性质接近，¹⁷⁷Lu 的合成方案可直接搬用；这才是它工程化起步快的原因	[5]
17	「VIOLET 试验发表于 2026 年」	The Lancet Oncology 26(8), 1009–1017，2025 年 8 月；同期 ASCO 2025 摘要在 J. Clin. Oncol. 43(16_suppl), 5010	[4]
18	「VIOLET 证明 ¹⁶¹Tb 优于 ¹⁷⁷Lu」	研究组自己在讨论里明确说不能得出优效结论，单队列、剂量学数据有限（尤其血与俄歇电子部分）、最高只到 7.4 GBq，需要随机对照研究	[4]
19	「²²⁵Ac 的 RBE 用 5 就行」	用 5 是临床工程简化。分环计算给出 ²²⁵Ac 6.91、²²¹Fr 6.81、²¹⁷At 6.67、²¹³Po 6.43、²¹³Bi 5.91、²⁰⁹Tl／²⁰⁹Pb 接近 1；而分布带来的剂量差异（80%）远大于 RBE 差异（10%）	[17]
20	「²²⁵Ac 可以做定量 SPECT／CT 剂量学」	Erasmus MC 的 I 期研究在结论里写明：对 ²²⁵Ac，基于定量 SPECT／CT 的剂量学当时不可行，只能用全身平面像加血／尿样	[28]
21	「DaRT 是把 α 粒子直接打进去」	DaRT 把 ²²⁴Ra 固定在源丝上，靠 α 反冲把气态 ²²⁰Rn 甩出源丝、在肿瘤内扩散后再衰变发 α。反冲在这里是发动机不是缺陷	[23]、[24]
22	「¹⁶¹Tb 的临床优势已经确立」	目前确立的是安全性和可行性（30 例，3／4 级不良事件 7%，MTD 7.4 GBq）。优效性待随机对照	[4]、[5]
23	「¹⁶¹Tb 用普通钆靶就能做」	必须用高丰度富集 ¹⁶⁰Gd（天然丰度仅 21.66%），而富集靶材本身是稀缺商品，这是该条线最主要的工程瓶颈	[6]
24	「中国已有自主 ²²⁵Ac 药物获批」	国内医院参与的 ²²⁵Ac-PSMA-617 试验（AAA817）是诺华的注册性试验；国产自主在研品种是烟台蓝纳成的 ²²⁵Ac-LNC1011（CTR20260485，I／II 期），尚在早期	[34]
25	「Zn 在 ¹⁶¹Tb 杂质控制里不是重点」	原子能院公布的第一批杂质控制重点就是铁、铜、锌，做到了 ppb 级；低含量 ¹⁶⁰Tb 的精确测量另需屏蔽本底与韧致辐射、并用扁平源降低自吸收	[33]

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参考文献

U. Holzwarth, I. Ojea Jimenez, L. Calzolai, "A random walk approach to estimate the confinement of α-particle emitters in nanoparticles for targeted radionuclide therapy," *EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry* 3(1), 9 (2018), 1–26. DOI: 10.1186/s41181-018-0042-3. 作者单位：欧盟委员会联合研究中心（European Commission, Joint Research Centre, Via Enrico Fermi 2749, 21027 Ispra, 意大利）。本文所用的 α 反冲能量与射程表（表 2）出自此文。

R. Zimmermann, "Is Actinium Really Happening?," *Journal of Nuclear Medicine* 64(10), 1516–1518 (2023). DOI: 10.2967/jnumed.123.265907. 单作者。作者单位：Chrysalium Consulting（Lalaye, 法国）、MEDraysintell（Louvain-la-Neuve, 比利时）、Oncidium Foundation（Mont-Saint-Guibert, 比利时）。含 ²²⁵Ac 六条技术路线与 2032 年产能估测表。

M. F. Nawar, M. A. Selim, B. M. Essa, F. El-Daoushy 等 9 人, "Actinium-225/Bismuth-213 as Potential Leaders for Targeted Alpha Therapy: Current Supply, Application Barriers, and Future Prospects," *Cancers* 17(18), 3055 (2025). DOI: 10.3390/cancers17183055. 第一作者单位：挪威卑尔根大学化学、生物化学与药学系；合作单位含埃及原子能机构热实验室中心。

J. P. Buteau, M. S. Hofman, A. Azad 等 30 人, "First-in-human results of terbium-161 [¹⁶¹Tb]Tb-PSMA-I&T dual beta–Auger radioligand therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (VIOLET): a single-centre, single-arm, phase 1/2 study," *The Lancet Oncology* 26(8), 1009–1017 (2025). DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00332-8. 第一作者单位：Peter MacCallum Cancer Centre（澳大利亚墨尔本）。

Y. Xiao 等 8 人, "¹⁶¹Tb-PSMA radioligand therapy in prostate cancer: current evidence and future perspectives," *Frontiers in Oncology* 15, 1743628 (2026, 在线 2026-01-14). DOI: 10.3389/fonc.2025.1743628. 含反应堆产 ¹⁶¹Tb 的参数汇总表（ILL、SAFARI-1、SINQ、TRIGA、ETRR-2）。

M. Skálová, T. Janská, M. Štíbr, M. Vlk, J. Šoltés, M. Vinš, S. Hassfjell, J. Muller, J. Kozempel 共 9 人, "Practical Aspects of ¹⁶¹Tb Production," *Pharmaceuticals* 19(4), 619 (2026). DOI: 10.3390/ph19040619. 第一作者单位：布拉格捷克技术大学核科学与物理工程学院核化学系；合作单位：Centrum výzkumu Řež（捷克）、挪威能源技术研究所（IFE, Kjeller）示踪技术部。

S. Khatoon, A. Javed, Q. Khan 共 4 人, "High-yield reactor production of terbium-161 using thin-layer gadolinium-160 targets, simplified chloride based separation and radiolabeling of DOTA based ligands," *EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry* (2026, 在线 2026-07-25). DOI: 10.1186/s41181-026-00474-8. 实验依托巴基斯坦原子能研究堆 PARR-I（PINSTECH）。

N. Gracheva 等 9 人, "Production and characterization of no-carrier-added ¹⁶¹Tb as an alternative to the clinically-applied ¹⁷⁷Lu for radionuclide therapy," *EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry* 4(1), 12 (2019). DOI: 10.1186/s41181-019-0063-6.

J. Wang 等 20 人, "Production and quality control of no-carrier-added ¹⁶¹Tb from enriched ¹⁶⁰Gd target material," *EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry* (2026, 在线 2026-09-02). DOI: 10.1186/s41181-026-00495-3.

S. Lehenberger, C. Barkhausen, S. Cohrs, E. Fischer, J. Grünberg, A. Hohn, U. Köster, R. Schibli, A. Türler, K. Zhernosekov 共 10 人, "The low-energy β⁻ and electron emitter ¹⁶¹Tb as an alternative to ¹⁷⁷Lu for targeted radionuclide therapy," *Nuclear Medicine and Biology* 38(6), 917–924 (2011). DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2011.02.007.

M. E. Alcocer-Ávila, A. Ferreira, M. A. Quinto, C. Morgat, E. Hindié, C. Champion 共 6 人, "Radiation doses from ¹⁶¹Tb and ¹⁷⁷Lu in single tumour cells and micrometastases," *EJNMMI Physics* 7(1), 33 (2020). DOI: 10.1186/s40658-020-00301-2. 第一作者单位：法国波尔多大学 CELIA（激光与强场应用研究中心）。

A. Larouze, M. E. Alcocer-Ávila, C. Morgat, E. Hindié, C. Champion 共 5 人, "Membrane and Nuclear Absorbed Doses from ¹⁷⁷Lu and ¹⁶¹Tb in Tumor Clusters: Effect of Cellular Heterogeneity and Potential Benefit of Dual Targeting—A Monte Carlo Study," *Journal of Nuclear Medicine* 64(10), 1619–1624 (2023). DOI: 10.2967/jnumed.123.265509. 注意第一作者是 Larouze，不是 Alcocer-Ávila。

L. De Nardo 等 10 人, "Comparison of the dosimetry and cell survival effect of ¹⁷⁷Lu and ¹⁶¹Tb somatostatin analog radiopharmaceuticals in cancer cell clusters and micrometastases," *EJNMMI Physics* 11(1), 94 (2024). DOI: 10.1186/s40658-024-00696-2.

E. M. Andersson, T. Opsomer, C. Saldarriaga Vargas 共 3 人, "Nephron-Level Dosimetry Reveals Increased Absorbed Dose Heterogeneity of ¹⁶¹Tb- Versus ¹⁷⁷Lu-DOTATATE in Murine Kidneys Despite Similar Pharmacokinetics," *Journal of Nuclear Medicine* 67(8), 1290–1297 (2026). DOI: 10.2967/jnumed.125.271864. 作者单位：比利时核研究中心 SCK CEN。

S. Zitzmann-Kolbe, Y. Remde, I. Moen, B. Madas, L. Mázik, F. Suurs, S. Happel, M. Schäfer, C. Schatz, H. Taş, U. B. Hagemann, M. Benešová-Schäfer 共 12 人, "Biodistribution of Free Francium-221 and Bismuth-213 in Tumour-bearing SCID Mice after Successful Development of Actinium-225/Francium-221 Radionuclide Generator Set-up," *European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging* 53(1), 633–646 (2025). DOI: 10.1007/s00259-025-07427-4. 合作单位：拜耳、德国癌症研究中心（DKFZ）、匈牙利 HUN-REN 能源研究中心。

G. Liubchenko 等 11 人, "Image-based dosimetry for [²²⁵Ac]Ac-PSMA-I&T therapy and the effect of daughter-specific pharmacokinetics," *European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging* 51(8), 2504–2514 (2024). DOI: 10.1007/s00259-024-06681-2. 5 例患者的定量 SPECT／CT 与尿液分析。

Y. Hu 等 10 人, "Evaluation of relative biological effectiveness of ²²⁵Ac and its decay daughters with Monte Carlo track structure simulations," *EJNMMI Physics* 12(1) (2025, 在线 2025-07-07). DOI: 10.1186/s40658-025-00765-0. 使用 NASIC 程序与修正随机微剂量动力学模型（mSMKM）。

P. Mínguez Gabiña, K. Sjögreen Gleisner, N. Chouin, J. Tran-Gia, M. Koole, M. Cremonesi, A. M. Denis-Bacelar, B. Cassano, F. Verburg, J. Brosch-Lenz, M. Pacilio, J. Gear, C. Stokke 共 13 人, "EANM recommendations for dosimetry in targeted radionuclide therapy with alpha-emitters," *EANM Innovation* 2, 100018 (2026). DOI: 10.1016/j.eanmi.2025.100018. 第一作者单位：西班牙 Barakaldo 的 Gurutzeta-Cruces 大学医院／Biobizkaia 健康研究所医学物理与辐射防护部。

V. Di Iorio, A. Sarnelli, S. Boschi, M. Sansovini 等 15 人, "Recommendations on the Clinical Application and Future Potential of α-Particle Therapy: A Comprehensive Review of the Results from the SECURE Project," *Pharmaceuticals* 18(10), 1578 (2025). DOI: 10.3390/ph18101578. 第一作者单位：意大利 Meldola 的 IRCCS IRST（Romagnolo 肿瘤研究所）。

K. Ramonaheng, T. Banda, K. Qebetu, N. Goorhoo 等 18 人, "Clinical Image-Based Dosimetry of Actinium-225 in Targeted Alpha Therapy," *Cancers* 18(2), 321 (2026). DOI: 10.3390/cancers18020321. 第一作者单位：南非比勒陀利亚核医学研究基础设施（NuMeRI）NPC。

K. Schomäcker, F. Sudbrock, M. Freifrau von Brandenstein, H. Akgül 等 11 人, "Auger-Emitting Radionuclides in Radiopharmaceutical Research: Decay-Associated Processes, Vector-Dependent Localization, and Translational Perspectives," *International Journal of Molecular Sciences* 27(14), 6445 (2026). DOI: 10.3390/ijms27146445. 第一作者单位：德国科隆大学医学院核医学系。

M. Munekane 等 3 人, "Radiotheranostics with high-LET α-particle and Auger electron emitters: A coordination chemistry perspective," *Coordination Chemistry Reviews* 566, 218173 (2026). DOI: 10.1016/j.ccr.2026.218173. 含 ²²⁵Ac 反冲缓解策略汇总、²¹²Pb 配位化学与新型螯合剂数据。

L. Arazi (单作者), "Diffusing alpha-emitters radiation therapy: approximate modeling of the macroscopic alpha particle dose of a point source," *Physics in Medicine & Biology* 65(1), 015015 (2020). DOI: 10.1088/1361-6560/ab5b73. 作者单位：本-古里安大学工程科学学院核工程单元（以色列贝尔谢巴）。

L. Arazi, T. Cooks, M. Schmidt, Y. Keisari, I. Kelson 共 5 人, "The treatment of solid tumors by alpha emitters released from ²²⁴Ra-loaded sources—internal dosimetry analysis," *Physics in Medicine and Biology* 55(4), 1203–1218 (2010). DOI: 10.1088/0031-9155/55/4/020. 第一作者单位：特拉维夫大学精确科学学院（以色列）。

S. G. Larsen 等 11 人, "First experience with ²²⁴Radium-labeled microparticles (Radspherin®) after CRS-HIPEC for peritoneal metastasis in colorectal cancer (a phase 1 study)," *Frontiers in Medicine* 10, 1070362 (2023). DOI: 10.3389/fmed.2023.1070362.

E. S. Delpassand 等 7 人, "Targeted α-Emitter Therapy with ²¹²Pb-DOTAMTATE for the Treatment of Metastatic SSTR-Expressing Neuroendocrine Tumors: First-in-Humans Dose-Escalation Clinical Trial," *Journal of Nuclear Medicine* 63(9), 1326–1333 (2022). DOI: 10.2967/jnumed.121.263230.

J. R. Strosberg, S. Naqvi, A. Cohn, E. S. Delpassand, V. J. Wagner, I. Tworowska, J. Torgue, R. Woloski, K. Ruffner, A. K. Vadanahalli Shankar, F. Menas, Z. Chen, M. A. Maluccio 共 13 人, "1032O Efficacy and safety of targeted alpha therapy ²¹²Pb-DOTAMTATE in patients with unresectable or metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs) previously treated with PRRT: results of a phase II study," *Annals of Oncology* 36, S630 (2025). DOI: 10.1016/j.annonc.2025.08.1601. ESMO 会议摘要，未经同行评议。第一作者单位：Moffitt 癌症中心（美国坦帕）；合作单位含 Orano Med、RadioMedix、赛诺菲、路易斯安那州立大学。ALPHAMEDIX 02 两年里程碑数据另见 Endocrine Abstracts 第 116 卷摘要 ea0116c15。

S. W. Ling, M. Konijnenberg, M. Segbers, E. Hooijman, S. Koolen, E. de Blois, L. C. De Jong, A. van Puffelen, Q. de Lussanet de la Sabloniere, F. Bruchertseifer, E. L. Chilug, A. Morgenstern, A. van der Veldt, T. Brabander 共 14 人, "Phase 1 Dose-Escalation Study of [²²⁵Ac]Ac-PSMA I&T in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: An Analysis of Safety, Tolerability, and Dosimetry," *Journal of Nuclear Medicine* 67(7), 1109–1116 (2026). DOI: 10.2967/jnumed.125.271880. 第一作者单位：荷兰鹿特丹 Erasmus MC 放射学与核医学系；合作者含欧盟委员会联合研究中心卡尔斯鲁厄（Bruchertseifer、Morgenstern）。

R. G. Li, V. Y. Stenberg, R. H. Larsen 共 3 人, "An Experimental Generator for Production of High-Purity ²¹²Pb for Use in Radiopharmaceuticals," *Journal of Nuclear Medicine* 64(1), 173–176 (2023). DOI: 10.2967/jnumed.122.264009. 作者单位：奥斯陆大学临床医学研究所、奥斯陆大学医院挪威镭医院癌症研究所辐射生物学部、Oncoinvent AS、ArtBio AS、Sciencons AS（挪威）。

中国科学院高能物理研究所散裂中子源科学中心与中国同辐原子高科股份有限公司签署医用同位素合作协议（2026-03-28，广东东莞）。见中国科学院高能物理研究所官网新闻「中国散裂中子源实现医用级α同位素居里级产能，联手头部企业迈出批量供应关键一步」（2026-03-28），以及新华社／《中国科学院》转载报道（2026-03-30）。关键人物：散裂中子源科学中心主任、α 核素产业化项目负责人王生；α 核素研发团队负责人徐殿斗；α 核素产业化项目负责人戴雄新（英文报道口径）。数据：2025 年 7 月首次实现三种 α 核素单批次毫居里级同时提取，核纯度 >99%；2026 年 3 月 ²¹²Pb／²¹²Bi 具备居里级年产能力；规划 300 MeV、100 kW 专用生产线，建成后年产能满足近百万剂次。该条为机构新闻稿，未经同行评议。

中国科学院近代物理研究所「基于加速器的医用同位素药物研发平台」（IP-SAFE 项目）加速器装置主体现场安装完成（2026-02-02，甘肃兰州新区）。国家「十四五」科教基础设施。官方定位为国际首台基于超导直线加速器的 α 医用同位素量产示范装置，目标为 ²²⁵Ac 与 ²²³Ra 的规模化生产。项目 2024 年 7 月 5 日正式启动建设。机构新闻稿，未经同行评议。

南华大学核科学技术学院韦悦周教授团队「从独居石加工镭渣提取医用阿尔法核素铅-212及钍-228技术研制」成果，2026 年 8 月 20 日通过中国同位素与辐射行业协会组织的科技成果鉴定。见《光明日报》2026 年 8 月 21 日第 8 版、人民网经济·科技频道 2026 年 8 月 21 日报道。数据：单批次公斤级稀土矿渣提取 158 微居里 ²¹²Pb／²¹²Bi；核纯度 99.9%；钡离子 <1 ppm、其他约 20 种金属杂质 <0.1 ppm；单次回收率 >90%，²²⁸Th ≥85%；约 10 吨镭渣可提 1 居里；年处理 50 吨可制备 365 居里。相关成果已发表于 *Chemical Engineering Journal*（《化学工程杂志》）。媒体与机构发布，未经同行评议。

中核集团中国原子能科学研究院打通医用同位素 ¹⁶¹Tb 制备工艺全流程（2026 年 7 月）。见中核集团英文官网 2026 年 8 月 17 日报道、《中国知识产权报》及《企业观察报》相关报道。数据：制备出 100 毫居里高纯度样品，核纯度 99.9%、放化纯度 99%、铁铜锌等杂质 ppb 级；采用集成产品开发（IPD）模式；建立「理论计算＋实验验证」的分离材料联合筛选体系。涉及人物：原子能院放射化学研究所；产业开发部负责人赵南飞；报道中出现的团队成员包括于圣洁、毛国淑、丁有钱。机构新闻稿，未经同行评议。

中国境内 ²²⁵Ac 相关临床研究与药物登记信息（2025–2026）：福建医科大学附属第一医院核医学科 2025 年 4 月省内率先开展 ²²⁵Ac-PSMA 临床研究，2026 年 5 月 12 日完成福建省首例 AAA817（²²⁵Ac-PSMA-617）注册临床试验给药（报道中提及核医学科王国昌医师）；浙江省肿瘤医院核医学科启动 ²²⁵Ac-PSMA 国际多中心临床研究并完成浙江省首例给药，核医学科学科带头人张宏、核医学科负责人易贺庆；中国医学科学院肿瘤医院山西医院（山西省肿瘤医院）2026 年 5 月 25 日、6 月 4 日分别开展 ¹⁷⁷Lu-PSMA 与 ²²⁵Ac-PSMA 临床试验；烟台蓝纳成生物技术股份有限公司 ²²⁵Ac-LNC1011 注射液 I／II 期试验，登记号 CTR20260485，牵头单位为复旦大学附属肿瘤医院，2026 年 2 月 10 日首次公示。均为医院公告与药物临床试验登记信息，未经同行评议。

TerraPower Isotopes 就费城 Bellwether 实验室破土动工发布的新闻稿（2026-05-06）。25 万平方英尺 cGMP 设施，投资逾 4.5 亿美元，官方称与 Everett（华盛顿州）厂区合计可将全球 ²²⁵Ac 产能提高二十倍。同稿引 TerraPower 总裁兼 CEO Chris Levesque 与 TerraPower Isotopes 总裁 Scott Claunch 的表述。另据美国能源部橡树岭环境管理办公室（OREM）与承包商 Isotek Systems 公开信息，Isotek 从遗留 ²³³U 中提取 ²²⁹Th 使全球供应量提高 2000% 以上。企业新闻稿，未经同行评议。

²²⁵Ac 供应短缺导致临床试验中断的记录：百时美施贵宝（BMS）旗下 RayzeBio 于 2024 年因 ²²⁵Ac 供应不足暂停一项 III 期试验。见 BioSpace／Patient Daily 行业报道汇编（记者 Joshua Goodwin）。行业媒体报道，未经同行评议。

K. E. Baidoo、D. E. Milenic、M. W. Brechbiel 共 3 人, "Methodology for labeling proteins and peptides with lead-212 (²¹²Pb)," *Nuclear Medicine and Biology* 40(5), 592–599 (2013). DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2013.01.010. 该文给出 ²¹²Pb 衰变导致 ²¹²Bi 子核脱落的比例为 30%–36%，并归因于伴随 γ 发射的内转换电子。

L. Zamurueva、B. Egorova、A. Zubenko、A. Pashanova、S. Kalmykov 共 5 人, "Novel chelators for Pb-212 and Ra-223 as potential components for radiopharmaceuticals for cancer therapy," *Journal of Medical Imaging and Radiation Sciences* 57(2), 102262 (2026). DOI: 10.1016/j.jmir.2026.102262. 该研究受俄罗斯科学基金会资助（项目号 25-73-00082）。数据：DOTA 络合物在 ²¹²Pb 衰变后 4 小时内释放约 35% 的 ²¹²Bi；苯并氮杂冠醚类新螯合物降到 13%（BA3Pic）、6%（BATA）、12%（BADPA-18）。