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靶向α核素治疗-从毫克居里到百万微居里的飞跃

2026-07-26

一个原子核不以衰变为耻。它只想喷出一颗α粒子——两颗质子和两颗中子捆在一起、带着约5-9 MeV的动能。这颗α粒子在人体组织中飞行的距离只有大约三个细胞的宽度——50到100微米。跑完这截路——它撞上DNA、切断两条链、然后停下。

这几乎是杀死单个癌细胞的最优雅物理工具。不是化学药——不是去四面八方的辐射——是精确到几个细胞尺度的物理杀伤。

要让这发生——你需要把那个α发射同位素和一颗对癌细胞表面的蛋白质具有高度选择性的分子（抗体或多肽）连接在一起——通过一个螯合剂——形成一个α放射药物——然后打入患者体内。药物寻找癌细胞——找到——结合——被内吞——进入细胞质或细胞核——然后α衰变——破坏DNA。癌细胞凋亡。

这是靶向α治疗的核心理念——1980年代第一次被提出、2000年代第一次有药物获批（²²³RaCl₂, Xofigo® 治疗骨转移前列腺癌）——但直到2024-2026年才真正开始大规模临床验证和产业化。

2026年正在被这个领域的从业者称为"α靶向治疗的突破之年"。不是任何一个单一事件驱动的——是核素生产（中国散裂中子源居里级量产首创）、临床数据（WARMTH Act 488人回顾性研究、AlphaMedix 56.8%客观缓解率）、以及监管体系（FDA 2025年8月放射药物剂量优化指南草案）三条线的同时成熟。

先谈哪颗α核素最好。答案不是唯一的——取决于你的目标是什么。

²²⁵Ac（锕-225，半衰期约9.9天）是目前临床证据最强的α发射体。它每一次完整的衰变级联发射4颗α粒子，在靶细胞中沉积的总能量远高于单次α发射。全球超过20项临床试验使用²²⁵Ac标记的药物。2025年的WARMTH Act研究——一项回顾性多中心分析覆盖488名经多线治疗失败的mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）患者——使用[²²⁵Ac]Ac-PSMA-617——报告中位总生存期15.5个月、中位无进展生存期7.9个月、57%的患者实现≥50%的PSA下降。

α-PRRT（α肽受体放射性核素治疗）治疗神经内分泌肿瘤的数据同样强大。Ballal等人在一项91例GEP-NET的前瞻性研究中报告：[²²⁵Ac]Ac-DOTATATE联合卡培他滨——完全缓解2.5%、部分缓解48%、疾病稳定29%、24个月无进展生存率达67.5%。一篇对7项研究150名患者的meta分析汇总了121名可评估患者的肿瘤反应——客观缓解率约50%、疾病控制率81.3%。

²¹²Pb（铅-212，半衰期约10.6小时）是不同的路线。它不是直接衰变出α粒子——它β⁻衰变成²¹²Bi再发射α粒子——本质上是一个"体内发生器"。²¹²Pb的最大优势是可以从长寿命母核发生器系统中生产——供应路径比²²⁵Ac（目前全球年产约68 GBq，主要来自²²⁹Th库存）更灵活。²¹²Pb在神经内分泌肿瘤中的AlphaMedix（[²¹²Pb]Pb-DOTAMTATE）II期数据给出了一个惊艳的数字——56.8%的客观缓解率和100%的疾病控制率——但吞咽困难的发生率34%也是两个数字都必须如实呈现的。²¹²Pb还有一个让核医学医生特别喜欢的特点：它有一个元素匹配的成像伴侣——²⁰³Pb——可以用SPECT或PET做诊断/剂量测定成像。所以医生可以选择对同一个患者先注射低剂量²⁰³Pb成像、确认肿瘤摄取、再注射治疗剂量²¹²Pb。²²⁵Ac缺乏这种"完美成像伴侣"——它的SPECT成像依靠子体²¹³Bi的γ分支、但不是同位素元素匹配的。

²¹³Bi（铋-213，半衰期约45.6分钟）太短了——只能在医院现场从²²⁵Ac发生器中洗脱并在几分钟内使用。7例NET患者的IA给药概念验证显示部分有效——但广泛使用几乎不可行。

中国在这个领域的进展在2024-2026年发生了质的跳跃。

北京大学化学与分子工程学院的刘志博教授团队长期深耕于"放射性驱动的药物化学"。他们的核心理念是用核衰变释放的辐射能量驱动一个化学键的断裂——从而在癌细胞中"点亮"一个被屏蔽的细胞毒性药物——这就是"靶向共价核药"的概念。刘志博团队开发的核药物递送效率比传统配体结合方法提高了10倍。在一项50例甲状腺髓样癌的临床实验中——病灶检出率从66%提升到98%——手术治愈率从历史不足60%提升到85.1%。这项成果被评选为中国2024年度重要医学进展和2025中关村论坛重大科技成果。刘志博——因在放射性驱动的药物化学领域的系统性贡献——获评2026年陈嘉庚科学奖化学科学奖。

同济大学核医学研究所的余飞教授团队在2026年提出并在《Military Medical Research》上发表了一个更激进的方案："自焚核药"与"阿尔法辐射免疫疗法"（ARIT）。他们的双锁靶控策略基于IEDDA点击化学反应的自裂解分子笼——²²³Ra被锁定在分子笼中直到到达肿瘤部位——然后第一个"锁"（肿瘤标志酶）打开→笼子结构改变→第二个"锁"（点击化学对接）识别肿瘤表面→α粒子释放。这不是概念论文——他们建立了α核药的剂量学框架并验证了体内效果。余飞的核心论点比药物递送更深刻：α粒子不是一个物理杀伤工具——它是"免疫调控开关"——α辐照触发肿瘤细胞的免疫原性死亡和抗原释放——从而主动重塑肿瘤微环境——把"冷肿瘤"变成"热肿瘤"。

现在谈最制约这个领域的瓶颈——核素供应。

直到2025年初——中国的²²⁵Ac、²²³Ra和²¹²Pb几乎百分之百依靠进口。全球²²⁵Ac的年产能力不足百居里——大部分来自美国能源部库存的²²⁹Th——这是一种冷战时期遗留的库存。价格每毫居里约5000-10000美元。一次典型治疗需要约1-2毫居里。所以做一个患者——光核素成本就相当于一辆小型轿车。

2025年7月——这个局面开始被改写。依托中国散裂中子源——中国原子能科学研究院和中国科学院高能物理研究所的联合团队——首次在国际上实现了高纯度²²⁵Ac、²²³Ra及²¹²Pb/²¹²Bi多种医用α同位素单批次毫居里级的同时提取——放射性核纯度达99%以上——质量与进口产品处于同一水准。经过进一步工艺优化——已具备年产居里级²²⁵Ac和²¹²Pb的批量供应能力。这项成果在2026年3月被《北京日报》和央视广泛报道——名为"精准杀伤癌细胞！我国成功量产这一治疗利器"。目前正在推进300 MeV、100 kW专用α同位素生产线建设——预计2030年左右建成后将实现百居里级年产能力——理论上可以满足近百万剂次治疗的核素原料需求。

同日——中科院/高能所的合作企业正在将²¹²Pb的产线从毫克居里推向量子量级商业供应。

欧洲同样在行动。SECURE项目（2022年10月-2025年9月）——由波兰国家核研究中心协调的欧盟18个合作伙伴联合项目——聚焦²²⁵Ac、²¹²Pb和Tb-161等核素的生产方法和供应链可持续性——2025年底结束时的建议预计将直接对欧洲的α核素生产投入产生指南作用。Oak Ridge国家实验室在2026年3月发表的论文则提出了一种更长期的技术升级：钍基熔盐堆燃料循环中可以显著增加²²⁵Ac和²¹³Bi的产额——利用熔盐的在线核素提取能力而不中断发电。

现在诚实地谈谈尚未解决的问题。

子核反冲（daughter recoil）。一个α粒子以约5-9 MeV从父核射出时——留下的子核获得了约100-200 keV的反冲能——足以从螯合剂-抗体复合物中脱离。这意味着在²²⁵Ac的四步α衰变级联中——²²¹Fr、²¹⁷At、和²¹³Bi——每一步都可能导致部分放射性离开靶细胞进入血液循环。这种"脱标"效应限制了治疗效率并增加了肾脏毒性和骨髓剂量。刘志博的共价核药概念通过将核药物与细胞内蛋白形成共价键——来部分解决松绑问题；纳米颗粒封装（脂质体、树形大分子）也在临床前被测试。但还没有一个完美的解决方案被临床验证。

xerostomia（口干症）。²²⁵Ac-PSMA治疗前列腺癌中最常报道的影响生活质量的不良事件——因为唾液腺（也表达少量PSMA）会摄取²²⁵Ac。四颗α粒子的能量累积在唾液腺中会导致长期的辐射损伤。这种效应的频率和严重程度高于¹⁷⁷Lu-PSMA。²¹²Pb由于只有一次α衰变——理论上唾液腺照射量较低——如果在更多的临床数据中确认这一点——它可能成为²²⁵Ac的替代选择。但这一猜想还需在更大样本中验证。

诊疗匹配的缺失。虽然²⁰³Pb/²¹²Pb在化学上是完美的前瞻性诊疗配对——但²⁰³Pb本身的加速器生产和纯化还没有扩大到商业供应规模。没有官方的GMP级别的²⁰³Pb生产——大多数医院无法常规执行²⁰³Pb剂量测定成像。²²⁵Ac的SPECT成像使用²¹³Bi的γ分支（约440 keV）但是非元素匹配的——生物分布不同。这意味精确的个体化剂量测定——在α核药中仍然比在β核药中难得多。

中国供应链的产能限制。虽然CSNS已经实现了毫居里级制备和居里级年产能力——但这与FDA/EMA获批后数百亿/年全球市场的需求（预计约数十万到上百万名年治疗患者）相比——仍有至少一到两个量级的差距。300MeV/100kW的专用生产线在2030年左右才能投入运营。到2028-2029年——中国市场可能同时面临临床需求的急剧增长和二代供应商的产能瓶颈。

监管边界。2025年8月FDA发布的放射药物临床开发中的剂量优化草案指南是监管进步——但它没有解决α核药（在本征上是剂量递增的）与常规细胞毒性化学药（剂量限制性毒性由DLT定义）之间的根本差异。α核药的剂量优化通常不遵循3+3设计——而是基于靶点饱和度、肾排泄限和骨髓储备——这需要一个完全独立的监管框架。FDA的草案承认了这种差异但没有给出替代方案。

2026年——这个领域从"实验室证明这个概念成立"到了"在200+患者的随机对照试验中验证"的转折点。几组关键数字定义了期限：RYS101在GEP-NET中的III期试验（NCT05477576, 50个试验点）的目标入组完成时间——²²⁵Ac-PSMA（FP1-2265）在mCRPC中的II/III期试验（NCT06402331）——AlphaMedix（²¹²Pb-DOTAMTATE）进入III期。这些头对头试验的结果——如果阳性——将驱动FDA和NMPA的新药审批——在2028-2029年。

中国在这个时间框架下的特色竞争路线：刘志博方向——不是做另一个²²⁵Ac-PSMA——而是用共价键绑住核药物、迫使它在细胞里停更久——从根本上解决子核反冲和脱靶的问题。余飞方向——不做单纯的"核素递送"——而是把α治疗和免疫检查点连接成一条完整的治疗链。CSNS-CAIS的供应链端——在提供足够的批次间一致性的GMP级核素来支撑这些注册性临床试验——如果做好了——可以把中国的α核药临床试验成本从"每一剂量等同进口价"降到"国产价"。

四个α粒子在三个细胞宽度的组织里释放约30 MeV的能量。没有什么分子比这更精确地毁灭一个癌细胞。但也没有多少药物技术比这更需要解决从核反应堆中提取足够纯净的放射性同位素、把它们和一个分子用共价键拴在一起、再确保它们在到达目标之前不解体——这几个工程难题。2025-2026年的进展——从CSNS到刘志博到AlphaMedix——表明这些工程难题正在逐一被攻克。

下一步：在百个患者的临床试验中证明——这种精确的物理杀伤最后能转化为一个月、半年、五年的总生存期延长。α核药的"突破之年"——如果算的话——不是2026年——而是2026-2027年第一次头对头III期阳性结果公布的那一天。

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参考文献

  1. S. Pedersen, R. Straathof et al., "Targeted alpha therapy (r)evolution: emerging nuclides for clinical applications," *Trends in Pharmacological Sciences* (2026). DOI:10.1016/j.tips.2026.01.001. — 全球临床α核素综述：42项试验、²²⁵Ac最领先、²¹²Pb规模化优势。
  1. WARMTH Act Study Group (multi-center), "Retrospective multicenter analysis of [²²⁵Ac]Ac-PSMA-617 in 488 mCRPC patients," (2025). — 中位OS 15.5个月、57%≥50%PSA下降、²²⁵Ac最大规模n。
  1. S. Ballal et al., "[²²⁵Ac]Ac-DOTATATE plus capecitabine in GEP-NET patients: prospective study n=91," (2025 update). — ORR 50.5%(CR 2.5%+PR 48%)、24月PFS 67.5%、OS未达到。
  1. AlphaMedix ([²¹²Pb]Pb-DOTAMTATE) Phase II, "ORR 56.8% and DCR 100% in SSTR+ NET," 2024-2025. — 吞咽困难34%；²¹²Pb-NET最优数据。
  1. 刘志博（北京大学化学与分子工程学院），"靶向共价核药"研发，获评2026年陈嘉庚科学奖化学科学奖。 — 递送效率×10起；甲状腺髓样癌检出率66%→98%手术治愈率<60%→85.1%(50例)；硼氨酸核药物/共价核药中美注册性临床获批。
  1. 余飞等（同济大学核医学研究所），"自焚核药靶控亚细胞尺度阿尔法放射免疫疗法," *Military Medical Research* (2026). — IEDDA自裂解双锁分子笼；ARIT概念(α→免疫原性死亡→冷→热肿瘤)；α核药剂量学框架。
  1. 中国原子能科学研究院/高能物理研究所/CSNS，医用α同位素量产突破，2025年7月。 — 首次毫居里级同时提取²²⁵Ac/²²³Ra/²¹²Pb；放射性核纯度>99%；年产居里级²²⁵Ac和²¹²Pb；300MeV/100kW专线预计2030前建成达百居里级。
  1. 刘志博团队、王凡（北大），,"Radiochemistry and comparative in vitro assessment of PSMA-617 labeled with ²¹²Pb, ²²⁵Ac, and ¹⁷⁷Lu," *EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry* (2026). DOI:10.1186/s41181-026-00456-w. — ²¹²Pb-PSMA-617摄取(LNCaP-AR 4h 14.19%)优于²²⁵Ac(1.58%)、与¹⁷⁷Lu相当。血清稳定性>90%。
  1. "New Paradigms in Theranostics of Prostate Cancer: The Rise of α-Emitters and Next-generation Targets," *Seminars in Nuclear Medicine*, 2026.
  1. "Radiotheranostics with high-LET α-particle electron emitters: A coordination chemistry perspective," *Coordination Chemistry Reviews*, 2026. — 螯合剂综述：macropa、PYTA、bispidine、OCTAPA、DOTAM(TCMC)。
  1. SECURE Project Consortium, "Recommendations on Clinical Application and Future Potential of α-Particle Therapy," *Pharmaceuticals* 18(10), 1578 (2025). DOI:10.3390/ph18101578. — 18欧洲伙伴、2022.10-2025.09、²²⁵Ac/²¹²Pb/Tb-161生产方法和供应链可持续性。
  1. Oak Ridge National Laboratory, "Production of diagnostic and therapeutic radionuclides with uranium and thorium molten salt fuel cycles," *Journal of Nuclear Engineering* (March 2026). — 钍基MSR→²²⁵Ac/²¹³Bi产额显著增加。
  1. FDA, "Dose Optimization in Clinical Development of Radiopharmaceuticals for Oncology — Draft Guidance," August 2025. — 承认α核药与常规化疗剂量设计的根本差异但未提供替代3+3框架。
  1. 中国核动力研究院， "Research Progress and Application Prospect of ²¹²Pb Radiopharmaceuticals," *Journal of Nuclear and Radiochemistry* 48(3) (2026). — ²¹²Pb优势综述：单次α衰变、强Pb配位能力、²⁰³Pb成像配对。
  1. "Next-generation theranostic radiopharmaceuticals: Integrating alpha emitters and nanocarriers for precision oncology," *Biotechnology Advances* (2026). — 脂质体/纳米颗粒封装→减轻子核反冲/改善肿瘤滞留。